【公众号：HKSecWiKi】 2022-03-21 08:21
新冠疫情的爆发，不仅将 mRNA 疫苗推上了历史舞台，也让曾经因为小核酸的不稳定性以及递送效率低等缺点导致成药性低，而一度陷入低谷的核酸药物重新焕发了生机。
可随着化学修饰、递送技术的不断突破，核酸药物逐渐发挥出了巨大的治疗潜力以及呈现出广阔的的市场前景。这也使得近年来资本正加速涌入核酸药物赛道。
一、投融资井喷的核酸药物赛道
近几年，在新冠 mRNA 疫苗的催动下，核酸药物成为生物医药增长最快的细分领域。
诱人的行业前景，无疑吸引着诸多资本争相涌入，使核酸药物成为一级市场的明星赛道。
根据中商产业研究院统计显示，2021 年我国核酸药物领域投融资事件达 29 起，较 2020 年增加 17 起，投融资金额达 129.12 亿元，较 2020 年增加 82.56 亿元。同时，2021-2022 年初，我国有 22 家核酸药物企业完成融资。
例如，艾博生物、斯微生物、艾棣维欣、新合生物、启辰生生物、瑞博生物、瑞科生物、圣诺医药（Sirnaomics）等，均深受资本的青睐。
专注于 mRNA 疫苗研发的艾博生物，于 2021 年 8 月获得了由高瓴创投、礼来亚洲基金、云锋基金、启明创投等知名投资机构的 7.2 亿美元 C 轮融资后（该笔融资刷新了中国生物医药领域 IPO 前单笔融资金额新高），又在 2021 年底获得了由软银愿景基金联合原股东五源资本共同领投的 3 亿美元 C+ 轮融资。
斯微生物是国内首家开展 mRNA 药物研发和最早开展 mRNA 肿瘤精准疫苗人体临床试验的创新型龙头企业，于 2021 年 6 月获得了由药明康德、红杉资本、易方达资本等顶级 VC 机构的 12 亿元融资，创造了国内 mRNA 药物研发领域最大单笔融资纪录。
专注于小核酸药物研发的瑞博生物，虽然在 2021 年 5 月终止了科创板 IPO，但此前也进行了 4 轮融资，融资金额超过 10 亿元。其中，C+ 轮完成了 4.7 亿元融资，领投方包括高瓴资本、中国国有资本风险投资基金、中金启德。
被称为 “中国核酸药物第一股” 的圣诺医药（2257.HK），于 2021 年 12 月 30 日在港交所主板挂牌上市，自公司成立以来从 A 轮到 IPO 上市共完成了 8 轮融资，投资方包括沃森生物、旋石资本、仙瞳资本、越秀产业基金等，融资金额合计超过 2.8 亿美元。
圣诺医药自成立以来共完成 8 轮融资 来源：启信宝
拥有国内最全面的 HPV 产品布局的瑞科生物，不仅布局了 2 价、4 价和 9 价 HPV 疫苗（进入 III 期临床阶段），还拥有全球首款冻干剂型 mRNA 疫苗 R520A 等多个重磅品类，于 2021 年 6 月完成了 C 轮约 10 亿元融资，由清池资本和淡马锡联合领投，易方达资本、博裕资本等跟投，团队持股平台和老股东君联资本、LYFE Capital、红杉资本中国基金等继续追加投资。
值得一提的是，瑞科生物在 3 月 13 日通过了港交所聆讯，意味着不久后将挂牌上市，有望成为 “国内 mRNA 疫苗第一股”。
综上来看，与当前新冠 mRNA 疫苗掀起研发热潮相对应的，是资本对于新兴医学技术的争夺。“得核酸药物者得天下” 几乎是众多投资机构的共识，尤其是近年来受国内仿制药、生物类似药等受医保控费、带量采购的影响，核酸药物赛道成为了资本争相涌入的绝佳时机。
二、核酸药物对比于传统药物的优越性
不禁会问，何谓核酸药物？缘何能深受资本的青睐？
核酸是 DNA 和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA（核糖核酸）则在蛋白质合成中起着重要作用。
通常，以 DNA 为载体或操作对象的药物称为基因药物，以 RNA 为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。
根据 Francis Crick 在 1957 年提出的中心法则（阐明了遗传信息在细胞内生物大分子间转移的基本法则）：DNA 分子中的遗传信息转录到 RNA 分子中，再由 RNA 翻译生成体内各种蛋白质（主要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动，从而维持机体正常功能）。
而 RNA 成为了连接基因与蛋白质的重要桥梁，兼具信息（携带遗传信息）和功能（编码 RNA 翻译成蛋白/非编码 RNA 调控）特征。
中心法则内容图解 资料来源：byjus，平安证券研究所
由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病，因此目前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包括激酶、受体、抗原等。
事实上，尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准等优势，然而，这种靶向蛋白质的治疗方式存在许多局限性。
例如，可成药的蛋白质靶点选择较少、多数靶点仍然处于尚未发现的状态，需要考虑蛋白质三维结构、早期药物开发和筛选过程复杂，应用范围受到结合位点限制，以及需要反复用药甚至还会复发等。
治疗药物的演变趋势 资料来源：Frost & Sullivan，平安证券研究所
相反，核酸药物作为一种作用于蛋白质上游的创新机制药物，既能直接作用于致病靶基因或 RNA 片段，改变宿主遗传信息的编辑，还能将药物靶点直接扩大到蛋白质上游，因此很好地解决了蛋白质的成药性问题，从而攻克传统药物的 “难以成药性” 和 “不可成药性” 难题。
与此同时，相比抗体和小分子药物，核酸药物的优势还在于：研发周期短（不需要进行大规模的药物筛选）、研发成功率较高（不需要契合蛋白质复杂结构），而且药效更强、更持久，通过将外源核酸药物导入靶细胞，以沉默或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的，治标治本。
核酸药物与传统药物对比 资料来源：Sirnomics 公司官网，光大证券研究所
三、核酸药物的局限性
当前，经过几十年的发展，核酸药物的类型已经变得十分丰富，包括了小干扰 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、反义核酸（ASO）、小激活 RNA（saRNA）、信使 RNA（mRNA）、核酸适配体（Aptamer）、核酶（ribozyme）、抗体核酸偶联药物（ARC）等，治疗领域涵盖了传染病、慢性病、肿瘤及罕见病等多个领域。
不过，核酸药物也存在一定的局限性。
例如，小核酸药物此前就曾因为不稳定性以及递送效率低等缺点，导致多款药物在临床研究中失败，使得行业发展一度陷入低谷期，小核酸的成药性被质疑。即便是这几年掀起研发热潮的 mRNA 疫苗也不例外。
无可厚非，相比于传统疫苗，被称为技术最领先的 “第三代疫苗” 的 mRNA 疫苗，具有研发流程简单、成本低、研发周期短、保护效力高等显著优势，但由于 mRNA 分子的不稳定性、体内递送效率低以及先天免疫原性高等原因，导致 mRNA 疫苗的实际生产仍然被多个技术难点影响。
一方面，mRNA 分子为单链结构、不够稳定，容易发生点突变和酶水解，这就决定了 mRNA 疫苗存在保存时间短、贮存成本高的劣势，需要低温贮存和极低温冷链运输（-80℃），严重影响了使用的便利性和普惠性。
虽然可以通过结构修饰技术增强 mRNA 的生物稳定性，但即便是经过化学修饰后的 mRNA 疫苗，依然具有较强的免疫原性和较大的副反应。例如，Moderna、BioNTech/$辉瑞.US 研发的新冠 mRNA 疫苗就带有疲劳、头痛的副作用。
另一方面，研发 mRNA 疫苗的难点，就在于需要搭建高效的递送技术平台，才能通过递送载体（非病毒载体主要包括阳离子聚合物、鱼精蛋白和纳米颗粒脂质体 LNP）将 mRNA 疫苗成功导入体内，并能够高效翻译出抗原蛋白、产生更好的免疫应答效果，但由于递送系统技术难度高，导致临床试验推进较慢，从而限制了 mRNA 疫苗的商业化应用。
所以，结构修饰技术、递送技术，就在核酸药物行业中构筑了坚实的核心竞争壁垒。
对比来看，另一种核酸疫苗——DNA 疫苗，就能有效弥补 mRNA 疫苗的固有缺陷，不仅具有 DNA 结构稳定，贮存方便，而且 DNA 递送无需稳定性载体，研发成本低，同时拥有免疫原性较低，副作用小等显著优势。
例如，印度 Zydus cadila 公司研发的 DNA 新冠疫苗 ZyCoV-D，就是全球首款用于人类的 DNA 疫苗，适用于成人和 12 岁及以上儿童，有效率为 66%，于 2021 年 8 月获印度批准紧急授权使用，也是全球首个 DNA 新冠疫苗。
国内方面，艾棣维欣此前向美国 INOVIO 公司引入新冠 DNA 疫苗 INO-4800/pGX9501 大中华区权益，并且共同推进新冠疫苗 II/III 期临床及商业化。
相比于 mRNA 疫苗的低温贮存缺陷，INO-4800/pGX9501 新冠 DNA 疫苗在室温下可稳定储存一年以上，在 37℃下可稳定一个月以上，在正常冷藏温度条件下可保存长达五年，无疑极大地提高了使用的便利性和普惠性。
四、赛道火热，谁将成功突围？
综合来看，尽管核酸药物存在一定的局限性，但不能忽略的是，随着化学修饰、递送系统等核心技术的不断突破，核酸药物逐渐发挥出了巨大的治疗潜力以及呈现出广阔的的市场前景。
以小核酸药物为例，2019 年全球市场规模已达 19.19 亿美元。根据 Evaluate Pharma 和 BCG 分析，2024 年全球小核酸市场规模将会达到 86 亿美元，预计 2018 年-2024 年复合增速将达到 35%。
行业前景诱人，入局者也越来越多。在这种情况下，究竟谁将成功突围呢？
商界有句至理名言：“谁掌握了核心技术，谁就能拥有强大的护城河。”
原因不难理解。mRNA 疫苗研发的难点，就在于技术壁垒高的递送系统，而脂质纳米颗粒（LNP）是目前主流的递送载体之一。根据医药魔方统计，目前全球进入临床的 40 多个 mRNA 疫苗项目中，超 30 种采用 LNP 技术。
例如，三大 mRNA 疫苗巨头企业 Moderna、CureVac 和 BioNTech 的 mRNA 疫苗产品均采用 LNP 递送技术，其中 CureVac 和 BioNTech 均为从 Arbutus 引入，仅有 Moderna 为 “自研”。
国内方面，$圣诺医药-B.HK 、$瑞科生物-B.HK 、艾博生物、瑞博生物、启辰生生物等企业，均拥有自主知识产权的 mRNA 递送平台。
在港交所挂牌上市的圣诺医药是一家 RNA 疗法生物制药公司，于 2007 年成立于美国，目前拥有专有的递送平台，包括 PNP（可用于将 RNAi 疗法局部或全身给药至肝细胞）、GalNAc RNAi（用于将 RNAi 疗法全身给药至肝脏）以及 PLNP（用于 mRNA 疫苗及疗法给药）。
基于丰富的递送平台技术，圣诺医药目前已经自主开发了十余款核酸药物，治疗领域覆盖肿瘤、纤维化、抗病毒、代谢、心血管疾病、肝、肺疾病。
据招股书显示，圣诺医药的核心产品 STP705 在非黑色素瘤皮肤癌的肿瘤学 I/II 期临床试验中已证实非常亮眼的有效性及安全性，公司进一步推进 STP705 用于 IIb 期临床试验的鳞状细胞原位癌、用于治疗皮肤基底细胞癌的 II 期临床试验、治疗瘢痕疙瘩的 II 期临床试验以及治疗增生性瘢痕的 I/II 期临床试验。此外，根据美国 FDA 独立 IND 批准，公司已启动应用 STP705 经局部注射给药治疗肝癌（篮式）的 I 期临床试验。
圣诺医药研发管线 来源：招股说明书
除了圣诺医药外，近日通过港交所聆讯的瑞科生物，也将在不久后挂牌上市，公司投资者包括红杉中国、易方达资本等顶流投资机构。
目前，瑞科生物构建了新型佐剂开发、蛋白工程及免疫评价等三大核心技术平台，同时拥有一款针对德尔塔和奥密克戎的 mRNA 疫苗 R520A，其优势之处在于应用了子公司瑞科吉生物（瑞科持股 55%）自主开发的 mRNA 冻干技术，实现了 4℃和 25℃条件下的制剂稳定性，使得该疫苗可在常规冷链条件下贮存与运输，并且冻干工艺不影响产品的生物活性特征。
成立于 2019 年 1 月的艾博生物，是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的临床期创新型生物医药公司，拥有业界领先并具有自主知识产权的 mRNA 和纳米递送技术平台，并且建立了丰富的产品管线，涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域。
2020 年 6 月，艾博生物联合沃森生物、军事科学院军事医学研究院共同研制的新冠 mRNA 疫苗，目前已进入 III 期临床阶段，是国内目前进度最快的 mRNA 新冠疫苗。
瑞博生物则是国内最早成立的小核酸制药企业之一，成立于 2007 年，虽然去年终止了科创板 IPO，但公司自成立以来融资金额合计已超过 10 亿元，并且建立了自主可控、全技术链整合的六大核心技术平台，可支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。
目前，瑞博生物的技术平台主要包括 GalNAc 和脂质体。凭借技术平台，公司目前已开展了十余款产品的研究，主要围绕糖尿病、肿瘤、眼科疾病、乙肝、高血脂等疾病领域开展，其中研发进度靠前的管线主要是通过合作引进的产品。
可以确定的是，在波云诡谲的核酸药物赛道中，未来谁能加快研发进度、加速兑现商业化，谁就能大概率成功突围，占据竞争优势。
参考资料：
1.《医药生物行业创新药深度研究系列五：星火燎原，核酸药崛起的前夜》，光大证券
2.《医药生物行业创新药研发专题系列：小核酸药物，从上游解决疾病》，平安证券
3.《资本群涌之下，「核酸疫苗」能否引领行业发展？》，高禾投资，2021 年 6 月 16 日
4.圣诺医药、瑞科生物、艾博生物等各公司财报、招股书、公告、官网等
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